ماخذ: میڈیکل مائیکرو
COVID-19 کے پھیلنے کے بعد، دو mRNA ویکسینز کو مارکیٹنگ کے لیے فوری طور پر منظور کر لیا گیا، جس نے نیوکلک ایسڈ ادویات کی تیاری پر زیادہ توجہ مبذول کرائی ہے۔حالیہ برسوں میں، نیوکلک ایسڈ کی متعدد دوائیں جو بلاک بسٹر ادویات بننے کی صلاحیت رکھتی ہیں، نے کلینیکل ڈیٹا شائع کیا ہے، جس میں دل اور میٹابولک امراض، جگر کی بیماریوں، اور مختلف قسم کی نایاب بیماریوں کا احاطہ کیا گیا ہے۔توقع ہے کہ نیوکلک ایسڈ کی دوائیں اگلی چھوٹی مالیکیول دوائیں اور اینٹی باڈی دوائیں بن جائیں گی۔منشیات کی تیسری بڑی قسم۔
نیوکلک ایسڈ منشیات کی قسم
نیوکلک ایسڈ ایک حیاتیاتی میکرومولیکولر مرکب ہے جو بہت سے نیوکلیوٹائڈس کے پولیمرائزیشن سے تشکیل پاتا ہے، اور زندگی کے سب سے بنیادی مادوں میں سے ایک ہے۔نیوکلک ایسڈ ادویات مختلف افعال کے ساتھ oligoribonucleotides (RNA) یا oligodeoxyribonucleotides (DNA) کی ایک قسم ہیں، جو براہ راست بیماری پیدا کرنے والے ٹارگٹ جینز یا ٹارگٹ mRNAs پر جین کی سطح پر بیماریوں کے علاج کے لیے کام کرتی ہیں۔
▲ ڈی این اے سے آر این اے سے پروٹین تک ترکیب کا عمل (تصویری ماخذ: بنگ)
فی الحال، نیوکلک ایسڈ کی اہم دوائیوں میں اینٹی سینس نیوکلک ایسڈ (ASO)، چھوٹا مداخلت کرنے والا RNA (siRNA)، microRNA (miRNA)، چھوٹا متحرک کرنے والا RNA (saRNA)، میسنجر RNA (mRNA)، اپٹیمر، اور رائبوزائم شامل ہیں۔، اینٹی باڈی نیوکلک ایسڈ کنجوگیٹڈ ڈرگز (ARC) وغیرہ۔
mRNA کے علاوہ، حالیہ برسوں میں نیوکلک ایسڈ کی دیگر ادویات کی تحقیق اور ترقی پر بھی زیادہ توجہ دی گئی ہے۔2018 میں، دنیا کی پہلی siRNA دوا (Patisiran) کی منظوری دی گئی، اور یہ LNP کی ترسیل کے نظام کو استعمال کرنے والی پہلی نیوکلک ایسڈ دوا تھی۔حالیہ برسوں میں، نیوکلک ایسڈ ادویات کی مارکیٹ کی رفتار میں بھی تیزی آئی ہے۔اکیلے 2018-2020 میں، 4 siRNA ادویات ہیں، تین ASO دوائیں منظور ہوئیں (FDA اور EMA)۔اس کے علاوہ، Aptamer، miRNA اور دیگر شعبوں میں بھی طبی مرحلے میں بہت سی دوائیں ہوتی ہیں۔
نیوکلک ایسڈ ادویات کے فوائد اور چیلنجز
1980 کی دہائی سے، ہدف پر مبنی نئی ادویات کی تحقیق اور نشوونما میں بتدریج توسیع ہوئی ہے، اور بڑی تعداد میں نئی ادویات دریافت ہوئی ہیں۔روایتی چھوٹی مالیکیول کیمیکل ادویات اور اینٹی باڈی دوائیں دونوں ٹارگٹ پروٹینز کے ساتھ منسلک ہو کر فارماسولوجیکل اثرات مرتب کرتی ہیں۔ہدف پروٹین انزائمز، ریسیپٹرز، آئن چینلز وغیرہ ہو سکتے ہیں۔
اگرچہ چھوٹی مالیکیول دوائیوں میں آسان پیداوار، زبانی انتظامیہ، بہتر فارماکوکینیٹک خصوصیات، اور خلیے کی جھلیوں کے ذریعے آسانی سے گزرنے کے فوائد ہوتے ہیں، لیکن ان کی نشوونما ہدف کی منشیات کی صلاحیت سے متاثر ہوتی ہے (اور آیا ہدف پروٹین کی جیب کی ساخت اور سائز مناسب ہے)۔, گہرائی، polarity، وغیرہ)؛نیچر 2018 کے ایک مضمون کے مطابق، انسانی جینوم کے ذریعے انکوڈ کیے گئے ~ 20،000 پروٹینز میں سے صرف 3,000 دوائیں ہو سکتی ہیں، اور صرف 700 میں اسی طرح کی دوائیں تیار کی گئی ہیں (بنیادی طور پر چھوٹے مالیکیول کیمیکلز میں)۔
نیوکلک ایسڈ کی دوائیوں کا سب سے بڑا فائدہ یہ ہے کہ نیوکلک ایسڈ کی بنیادی ترتیب کو تبدیل کرکے ہی مختلف دوائیں تیار کی جاسکتی ہیں۔روایتی پروٹین کی سطح پر کام کرنے والی دوائیوں کے مقابلے میں، اس کی نشوونما کا عمل سادہ، موثر اور حیاتیاتی لحاظ سے مخصوص ہے۔جینومک ڈی این اے سطح کے علاج کے مقابلے میں، نیوکلک ایسڈ کی دوائیوں میں جین کے انضمام کا کوئی خطرہ نہیں ہوتا ہے اور علاج کے وقت یہ زیادہ لچکدار ہوتی ہیں۔جب علاج کی ضرورت نہ ہو تو دوا بند کی جا سکتی ہے۔
نیوکلک ایسڈ ادویات کے واضح فوائد ہیں جیسے کہ اعلیٰ خصوصیت، اعلیٰ کارکردگی اور طویل مدتی اثر۔تاہم، بہت سے فوائد اور تیز رفتار ترقی کے ساتھ، نیوکلک ایسڈ ادویات کو بھی مختلف چیلنجز کا سامنا ہے۔
ایک نیوکلک ایسڈ ادویات کے استحکام کو بڑھانے اور مدافعتی صلاحیت کو کم کرنے کے لیے آر این اے میں ترمیم ہے۔
دوسرا نیوکلیک ایسڈ کی منتقلی کے عمل کے دوران RNA کے استحکام کو یقینی بنانے کے لیے کیریئرز کی ترقی اور ہدف کے خلیات/ہدف والے اعضاء تک پہنچنے کے لیے نیوکلک ایسڈ کی دوائیں؛
تیسرا منشیات کی ترسیل کے نظام میں بہتری ہے۔کم خوراکوں کے ساتھ ایک ہی اثر حاصل کرنے کے لیے منشیات کی ترسیل کے نظام کو کیسے بہتر بنایا جائے۔
نیوکلک ایسڈ ادویات کی کیمیائی ترمیم
Exogenous nucleic acid منشیات کو کردار ادا کرنے کے لیے جسم میں داخل ہونے کے لیے متعدد رکاوٹوں کو عبور کرنے کی ضرورت ہے۔ان رکاوٹوں کی وجہ سے نیوکلک ایسڈ ادویات کی نشوونما میں بھی مشکلات پیدا ہوئی ہیں۔تاہم، نئی ٹیکنالوجی کی ترقی کے ساتھ، کیمیائی ترمیم کے ذریعے کچھ مسائل پہلے ہی حل ہو چکے ہیں۔اور ترسیل کے نظام کی ٹیکنالوجی میں پیش رفت نے نیوکلک ایسڈ ادویات کی ترقی میں اہم کردار ادا کیا ہے۔
کیمیائی ترمیم آر این اے دوائیوں کی اینڈوجینس اینڈونکلیزز اور ایکسونوکلیزز کے ذریعے انحطاط کے خلاف مزاحمت کرنے کی صلاحیت کو بڑھا سکتی ہے، اور دوائیوں کی افادیت کو بہت زیادہ بڑھا سکتی ہے۔siRNA ادویات کے لیے، کیمیائی ترمیم ان کے اینٹی سینس اسٹرینڈز کی سلیکٹیوٹی کو بھی بڑھا سکتی ہے تاکہ ہدف سے باہر RNAi کی سرگرمی کو کم کیا جا سکے، اور ترسیل کی صلاحیتوں کو بڑھانے کے لیے جسمانی اور کیمیائی خصوصیات کو تبدیل کیا جا سکے۔
1. چینی کی کیمیائی ترمیم
نیوکلک ایسڈ منشیات کی نشوونما کے ابتدائی مرحلے میں، بہت سے نیوکلک ایسڈ مرکبات نے وٹرو میں اچھی حیاتیاتی سرگرمی کی نمائش کی، لیکن ویوو میں ان کی سرگرمی بہت کم یا مکمل طور پر ختم ہوگئی۔اس کی بنیادی وجہ یہ ہے کہ غیر ترمیم شدہ نیوکلک ایسڈ جسم میں انزائمز یا دیگر اینڈوجینس مادوں کے ذریعے آسانی سے ٹوٹ جاتے ہیں۔چینی کی کیمیائی ترمیم میں بنیادی طور پر چینی کی 2 پوزیشن والے ہائیڈروکسیل (2'OH) کو میتھوکسی (2'OMe)، فلورین (F) یا (2'MOE) میں تبدیل کرنا شامل ہے۔یہ ترامیم کامیابی کے ساتھ سرگرمی اور انتخابی صلاحیت کو بڑھا سکتی ہیں، ہدف سے باہر کے اثرات کو کم کر سکتی ہیں، اور ضمنی اثرات کو کم کر سکتی ہیں۔
▲چینی کی کیمیائی تبدیلی (تصویر کا ماخذ: حوالہ 4)
2. فاسفورک ایسڈ کنکال ترمیم
فاسفیٹ ریڑھ کی ہڈی کی سب سے زیادہ استعمال ہونے والی کیمیائی ترمیم فاسفوروتھیویٹ ہے، یعنی نیوکلیوٹائڈ کے فاسفیٹ ریڑھ کی ہڈی میں ایک نان برجنگ آکسیجن کو سلفر (PS ترمیم) سے تبدیل کیا جاتا ہے۔PS ترمیم نیوکلیز کے انحطاط کے خلاف مزاحمت کر سکتی ہے اور نیوکلک ایسڈ ادویات اور پلازما پروٹین کے تعامل کو بڑھا سکتی ہے۔پابند کرنے کی صلاحیت، رینل کلیئرنس کی شرح کو کم کریں اور نصف زندگی میں اضافہ کریں۔
▲ فاسفوروتھیویٹ کی تبدیلی (تصویر کا ماخذ: حوالہ 4)
اگرچہ PS نیوکلک ایسڈز اور ٹارگٹ جینز کی وابستگی کو کم کر سکتا ہے، PS ترمیم زیادہ ہائیڈروفوبک اور مستحکم ہے، اس لیے یہ چھوٹے نیوکلک ایسڈز اور اینٹی سینس نیوکلک ایسڈز کے ساتھ مداخلت کرنے میں اب بھی ایک اہم ترمیم ہے۔
3. رائبوز کی پانچ رکنی انگوٹھی میں ترمیم
رائبوز کی پانچ رکنی انگوٹھی کی ترمیم کو تیسری نسل کی کیمیائی ترمیم کہا جاتا ہے، جس میں برجڈ نیوکلک ایسڈ لاکڈ نیوکلک ایسڈ بی این اے، پیپٹائڈ نیوکلک ایسڈ پی این اے، فاسفوروڈیامائڈ مورفولینو اولیگونیوکلیوٹائڈ پی ایم او شامل ہیں، یہ تبدیلیاں مخصوص تیزابیت کو مزید بہتر بنا سکتی ہیں ity، وغیرہ
4. دیگر کیمیائی ترمیمات
نیوکلک ایسڈ دوائیوں کی مختلف ضروریات کے جواب میں، محققین عام طور پر اڈوں اور نیوکلیوٹائیڈ زنجیروں میں تبدیلیاں اور تبدیلیاں کرتے ہیں تاکہ نیوکلک ایسڈ ادویات کے استحکام کو بڑھایا جا سکے۔
اب تک، FDA کی طرف سے منظور شدہ تمام RNA-ہدف بنانے والی دوائیں کیمیائی طور پر انجنیئرڈ RNA اینالاگ ہیں، جو کیمیائی ترمیم کی افادیت میں معاون ہیں۔مخصوص کیمیائی ترمیمی زمرہ جات کے لیے واحد پھنسے ہوئے اولیگونوکلیوٹائڈز صرف ترتیب میں مختلف ہوتے ہیں، لیکن ان سب کی جسمانی اور کیمیائی خصوصیات ایک جیسی ہوتی ہیں، اور اس لیے ان میں دواسازی اور حیاتیاتی خصوصیات مشترک ہیں۔
نیوکلیک ایسڈ ادویات کی ترسیل اور انتظامیہ
نیوکلک ایسڈ کی دوائیں جو مکمل طور پر کیمیائی ترمیم پر انحصار کرتی ہیں وہ اب بھی خون کی گردش میں آسانی سے تیزی سے کم ہو جاتی ہیں، ہدف کے بافتوں میں جمع ہونا آسان نہیں ہیں، اور سائٹوپلازم میں کارروائی کی جگہ تک پہنچنے کے لیے ہدف کے خلیے کی جھلی میں مؤثر طریقے سے گھسنا آسان نہیں ہیں۔لہذا، ترسیل کے نظام کی طاقت کی ضرورت ہے.
فی الحال، نیوکلک ایسڈ ڈرگ ویکٹرز کو بنیادی طور پر وائرل اور غیر وائرل ویکٹر میں تقسیم کیا گیا ہے۔پہلے میں اڈینو وائرس سے وابستہ وائرس (AAV)، lentivirus، adenovirus اور retrovirus وغیرہ شامل ہیں۔ ان میں لپڈ کیریئرز، vesicles اور اس طرح کے دیگر شامل ہیں۔مارکیٹ شدہ ادویات کے نقطہ نظر سے، وائرل ویکٹر اور لپڈ کیریئرز mRNA ادویات کی ترسیل میں زیادہ پختہ ہوتے ہیں، جبکہ چھوٹی نیوکلک ایسڈ ادویات زیادہ کیریئرز یا ٹیکنالوجی پلیٹ فارمز جیسے liposomes یا GalNAc استعمال کرتی ہیں۔
آج تک، نیوکلیوٹائڈ کے زیادہ تر علاج، بشمول تقریباً تمام منظور شدہ نیوکلک ایسڈ ادویات، کا انتظام مقامی طور پر کیا گیا ہے، جیسے کہ آنکھیں، ریڑھ کی ہڈی اور جگر۔نیوکلیوٹائڈز عام طور پر بڑے ہائیڈرو فیلک پولیئنز ہوتے ہیں، اور اس خاصیت کا مطلب ہے کہ وہ پلازما جھلی سے آسانی سے نہیں گزر سکتے۔ایک ہی وقت میں، oligonucleotide پر مبنی علاج کی دوائیں عام طور پر خون کے دماغ کی رکاوٹ (BBB) کو عبور نہیں کر سکتیں، لہذا مرکزی اعصابی نظام (CNS) تک پہنچانا نیوکلک ایسڈ ادویات کے لیے اگلا چیلنج ہے۔
یہ بات قابل غور ہے کہ نیوکلک ایسڈ کی ترتیب کا ڈیزائن اور نیوکلک ایسڈ میں تبدیلی فی الحال اس شعبے میں محققین کی توجہ کا مرکز ہے۔کیمیائی ترمیم کے لیے، کیمیاوی طور پر تبدیل شدہ نیوکلک ایسڈ، غیر قدرتی نیوکلک ایسڈ کی ترتیب ڈیزائن یا بہتری، نیوکلک ایسڈ کی ساخت، ویکٹر کی تعمیر، نیوکلک ایسڈ کی ترکیب کے طریقے، وغیرہ۔ تکنیکی مضامین عام طور پر پیٹنٹ کے قابل اطلاق مضامین ہوتے ہیں۔
ایک مثال کے طور پر نئے کورونا وائرس کو لیں۔چونکہ اس کا RNA ایک ایسا مادہ ہے جو فطرت میں قدرتی شکل میں موجود ہے، اس لیے "نئے کورونا وائرس کے RNA" کو خود پیٹنٹ نہیں دیا جا سکتا۔تاہم، اگر کوئی سائنسی محقق پہلی بار نئے کورونا وائرس سے ٹیکنالوجی میں معلوم نہ ہونے والے آر این اے یا ٹکڑوں کو الگ کرتا یا نکالتا ہے اور اسے لاگو کرتا ہے (مثال کے طور پر اسے ویکسین میں تبدیل کرنا)، تو نیوکلک ایسڈ اور ویکسین دونوں کو قانون کے مطابق پیٹنٹ کے حقوق دیے جا سکتے ہیں۔اس کے علاوہ، نئے کورونا وائرس کی تحقیق میں مصنوعی طور پر ترکیب شدہ نیوکلک ایسڈ مالیکیولز، جیسے پرائمر، پروب، ایس جی آر این اے، ویکٹر وغیرہ، سبھی پیٹنٹ ایبل اشیاء ہیں۔
ریمارکس اختتامی
روایتی چھوٹے مالیکیول کیمیائی ادویات اور اینٹی باڈی ادویات کے طریقہ کار سے مختلف، نیوکلک ایسڈ ادویات پروٹین سے پہلے منشیات کی دریافت کو جینیاتی سطح تک بڑھا سکتی ہیں۔یہ بات قابل قیاس ہے کہ اشارے کی مسلسل توسیع اور ترسیل اور ترمیم کی ٹیکنالوجیز میں مسلسل بہتری کے ساتھ، نیوکلک ایسڈ ادویات بیماری کے مزید مریضوں کو مقبول بنائیں گی اور چھوٹے مالیکیول کیمیکل ادویات اور اینٹی باڈی ادویات کے بعد واقعی دھماکہ خیز مصنوعات کی ایک اور کلاس بن جائیں گی۔
حوالہ جات:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-alfront
3. لیو الیون، سن فینگ، تاؤ Qichang؛حکمت ماسٹر۔"نیوکلیک ایسڈ ادویات کے پیٹنٹ ایبلٹی کا تجزیہ"
4. CICC: نیوکلک ایسڈ ادویات، وقت آ گیا ہے۔
متعلقہ مصنوعات:
اینیمل ٹشو ڈائریکٹ پی سی آر کٹ
پوسٹ ٹائم: ستمبر 24-2021
